ストレス・免疫・ホルモン・凝固

１００年以上前から、極度な不安、悲しみ、怒りという感情が、流産を繰り返すことと密接に関係していることはわかっていました。不育症の世界最初の研究論文が、１９５４年の「ストレスと習慣流産」です。

ストレスが不育症の単一の原因かどうかは未だ不明ですが、少なくとも危険因子のひとつです。その理由は二つあります。
一つは、図１と図２のように、過剰なストレスがあると、胎芽へ酸素を送る「らせん動脈」が細くなり、虚血が起こるからです。
また、もう一つは、ストレスと免疫とホルモンと凝固の深い関係により、たとえば免疫異常の背後にストレスも関与していることが多いのです。

図1　妊娠5～6週の母児接点図


図２　妊娠初期・中期の血管

神様の領域

流産には神様の領域があります。流産は、図３のように、年齢に比例して、妊婦さんの１０～２０％発生しており、そのうちの約６０％が受精卵自体の治療不可能な偶然的染色体異常（神様の領域）によって起こっているからです。

しかし、流産を２回繰り返したならば、２回とも染色体異常で説明できる確率は３６％と低下しますので、約６０％の確率で連続する子宮内環境の異常（治療可能な異常）があると判断されます。

ですから２回流産されたならば不育症と定義されるのです。また、不育症の完全な治療をしたとしても、染色体異常は治療できませんので、出産成功率は１回につき約８０～９０％なのです。

図３　妊娠後の胎児側の染色体異常率

日本の体外受精の現状

２０２０年（最新）の日本産婦人科学会からの報告では、図４のように、全体として、総治療周期数が約４５万で、そのうち移植周期数は約２４万４千でしたから、採卵できて移植までたどり着けた確率は約５４％になります。

妊娠周期数は約８万３千でしたから、移植して妊娠反応陽性になった確率は約３４％です。

生産周期数は約５万９千でしたから、妊娠して出産できた確率は約７１％になります。

年齢別の妊娠率（治療開始あたり）は、図５のように、２６歳～３５歳では２６～２８％、３６歳～４０歳では１６～２４％、４１歳～４５歳では３～１３％でした。一方、年齢別の流産率は、図５のように、２６歳～３５歳では１４～２０％、３６歳～４０歳では２３～３３％、４１歳～４５歳では３７～６０％でした。自然妊娠の場合の流産率は、２６歳～３５歳ぐらいでは約１０～１５％ですから、体外受精による妊娠は自然妊娠より、流産率が高くなっています。

図４　日本の体外受精治療周期数 （2020年）




図５　日本の体外受精治療成績 （2020年）

日本産科婦人科学会ＡＲＴデータブックより
https://www.jsog.or.jp/modules/committee/index.php?content_id=12#houkoku

着床障害の定義

「着床障害」という日本語表記は、まだ正式に認知されていません。諸外国では、「Recurrent Implantation Failure; RIF」と言われており、日本語に直訳すれば、「反復着床不全」となります。「不育症」も以前は正式に「反復流産」「習慣流産」と言われていました。

着床障害の定義は、海外も含めて研究者により違いますが、一般的には、良好な胚を３回以上移植しても妊娠しないか化学流産（生化学的妊娠）に終わった場合を着床障害と定義しています。ただし、年齢による変動を考慮する必要もあります。

胚の原因（神様の領域）

良好胚を移植して妊娠１０週ぐらいまで育たない原因の約７０％は、胚の染色体異常によるものです。

顕微鏡で胚の形により良好胚と判定されても、偶然の染色体異常が平均約７０％あるのです。この異常は治療できません。また、PGT-A（着床前胚染色体異数性検査）で正常胚と判定されても、実際は染色体異常胚であったことが複数報告されており、絶対的な検査ではありません。

子宮の原因

図６のように、良好胚を３個移植して不成功ならば、３個すべて胚の異常による確率は約３４％になります。この場合、残り約６０％の確率で子宮にも原因があると推測されます。

子宮の問題では、第一段階として、胚を移植して子宮内膜と接着する接着機構がよくわかっていないので、この領域はブラックボックスです。

第二段階として、胚の胎盤になる絨毛細胞が子宮内膜に侵入していき、胚盤胞移植の場合、移植５日目頃に子宮内膜のらせん動脈を巻き込んで子宮胎盤循環が始まります。

第二段階からの異常が発生する原因として、接着してからの胚の発育に必要な胎盤になる絨毛細胞が、夫由来のため半分異物であることがポイントです。

移植の免疫が発生しているのです。しかし、移植免疫と違って、妊娠の同種免疫では、２種類の絨毛細胞のうち、主な絨毛細胞は異物性を弱くしてバリアーを作っていますから、高度な移植免疫というより、原始的で速攻的な粘膜の免疫に近いと考えられています。たとえれば、鼻粘膜や腸粘膜の免疫です。そこに生きた絨毛細胞群がどんどん入ってくるのです。

この第二段階からの異常の検査は、不育症の検査とほぼ同じですが、特に、詳細な同種免疫の検査が必要なのです。拒絶反応だけではなく生着反応にも深く関与しているからです。また、免疫細胞は神経伝達物質にも反応しますから、過剰なストレスからも影響を受けているのです。

図６　良好胚の染色体異常率