ストレス

当院では、院長と精神科専門医、心理士等との共同研究（約１０年間）の結果に基づき、不育症・着床障害に関する心理分析を行っています。その分析結果により妊娠前、移植前から妊娠初期の期間、特徴的な生活指導と必要ならば薬物治療も行っています。

免疫

約４０年間、不育症と妊娠初期の免疫を中心に研究活動してきましたので、費用と効果の観点から根本的な免疫検査とわかりやすい説明ができます。

たとえばTh1/Th２よりさらに核心的なTNFα(腫瘍壊死因子)を検査します。妊娠の同種免疫は、移植の免疫と違って、拒絶だけではなく生着反応（CSF; コロニー刺激因子等）も担っていますので、拒絶と生着両面の免疫検査に基づき治療しています。

子宮内膜炎

子宮内膜の細菌培養検査や形質細胞（CD138）の有無の検査は、感染性の子宮内膜炎の検査として有用ですが、子宮内膜の炎症は感染由来だけではなく、無菌性にも起こります。

子宮内膜の炎症状態が強いと、妊娠維持のための免疫機構が破綻しますから、それが本質的な原因なのです。

当院では、子宮内細菌叢検査の子宮内フローラ、EMMA、ALICEの検査は高額であり間接的な原因の可能性と考えていますので、より直接的な原因である子宮内の免疫状態の検査をお勧めしています。

凝固・自己抗体

凝固・自己抗体の検査の種類は２０以上ありますので、費用と効果を考えて、現在世界的に多く支持されている検査を行っています。

例えばプロテインC抗原・活性は臨床的にまったく必要ないと考えています。また、その治療法も、多くの例でヘパリン治療は必要なく、アスピリン単独治療で十分であると考えています。

甲状腺

甲状腺検査は基本的に重要です。２０１７年の米国甲状腺学会のガイドラインでは、妊娠時の甲状腺機能への対応が示されています。妊娠前から新陳代謝を調節する甲状腺機能を高めておき、妊娠初期にはさらに高めることが妊娠継続に良いようです。

当院では、こまめに検査して、多くの場合、お電話でお薬の服用量をお話ししています。また、同時に生活指導も行っています。

プロラクチン

プロラクチンは母乳分泌に関与しているホルモンですが、ストレスホルモン、愛情ホルモンとも言われており、精神的な影響によっても分泌過多になります。

検査は排卵障害の不妊症の検査としては、１回の採血だけで十分ですが、当院では精度の高い負荷試験で検査しています。なぜならば、微量な高値であっても、免疫、卵巣機能には不利になるからです。

治療は原則、妊娠初期まで行います。

染色体

夫婦の染色体検査は特殊な場合を除いて、検査をお勧めしていません。

なぜならば、高額な検査であり、治療できるわけでもなく、異常であっても臨床的には約２０～５０％の必然的流産率であるからです。

それよりも、仮に今後流産されたならば、流産内容物の染色体検査を強くお勧めしています。

異常であれば、運命を全うした赤ちゃん（神様の領域）であったとわかります。正常であれば、子宮環境に問題があったとわかります。その場合は、子宮環境の原因を見つけて治療しないと、また流産を繰り返す確率が非常に高くなります。

子宮奇形

子宮卵管造影検査は子宮の奇形の有無を検査しますが、検査が苦痛です。検査しても奇形の頻度は低く、奇形があっても多くの場合、手術の有効性はほとんどないので、特殊な場合を除いてお勧めしていません。

当院における自然妊娠による不育症の治療成績

図７は、体外受精による妊娠ではなく、自然妊娠による不育症患者さんの、過去の流産回数別の当院での１４年間の治療成績です。
対照は、1980年と1981年に、名古屋市立大学産婦人科を受診された、すべての患者さんの過去の流産回数別の出産率です。
1981年までは、世界的に不育症を専門的に治療することがなかったので、この対照データは本当の無治療例として非常に貴重なのです。なお、この調査値は統計的手法（非線形回帰）によっても、その妥当性が裏付けられています。

図７　不育症の治療成績（自然妊娠の場合）

当院における着床障害の治療成績

本来、当院は妊娠ごく初期の不安定な子宮内環境の異常を見つけ、治療する専門クリニックとして２００８年に開業しました。
当初は自然妊娠による不育症患者さんが圧倒的に多かったのです。１０年ぐらい前より、体外受精による良好胚を５回以上移植しても妊娠されないか、流産してしまう患者さんが増加して、現在では半数以上が着床障害の患者さんです。

体外受精施設では、良好胚を体外で育てることが主な仕事ですが、移植されてからは、体内（子宮）で育てなければなりません。

当院は子宮内環境の専門クリニックです。図８は、過去の移植回数別の当院での１４年間の治療による妊娠継続成功率です。全体として、１回の移植あたりの妊娠継続成功率は約２５％でした。良好胚の染色体異常率が約７０％と推定されますので、納得のできる成績と考えています。

図８　着床障害の治療成績

着床障害については、胚を子宮内へ移植してから妊娠反応陽性までの期間におけるごく初期の流産の繰り返しととらえていますので、生物学的には不育症も着床障害もほぼ同じと考えています。ですから当院での不育症・着床障害の検査は同じです。

ただ、流産の時期の違いにより原因の頻度の違いはあります。着床障害の場合、自己抗体、凝固の異常よりも、同種免疫の異常の割合が高いのです。また、心理面では不安要因の種類と程度の違いもあります。

表１が当院での検査項目ですが、すべてを検査するわけではありません。費用と治療効果を考えて個別に提案しています。

表１　当院の検査項目

領域	検査項目	内容	保険
プロラクチン	下垂体前葉負荷試験	愛情ホルモン	◇
甲状腺	遊離サイロキシン(FT4)	末梢循環(子宮)	◇
	甲状腺刺激ホルモン(TSH)	末梢循環(子宮)	◇
	抗ペルオキシダーゼ抗体（抗TPO抗体）	末梢循環(子宮)
凝固	第１２凝固因子	血栓性素因
	プロテインＳ活性	血栓性素因
自己抗体	ループスアンチコアグラント(LAC)	抗リン脂質抗体	◇
	抗CL・β2GPI抗体・IgG	抗リン脂質抗体	◇
	抗カルジオリピン抗体・IgG	抗リン脂質抗体
	抗カルジオリピン抗体・IgM	抗リン脂質抗体
	抗PS・プロトロンビン抗体・IgG	抗リン脂質抗体
	抗SS-A/Ro抗体	先天性心ブロック
同種免疫	マクロファージコロニー刺激因子（M-CSF） ＃１	生着反応
	ナチュラルキラー細胞活性（NK） ＃２	拒絶反応
	腫瘍壊死因子（TNF-α） ＃３	拒絶反応
	Ｔｈ１/Ｔｈ２細胞比（IFNγ） ＃４	拒絶反応
細胞外基質	形質転換増殖因子(TGF-β1)	組織修復
一般血液	末梢血液一般	一般血液状態	◇
	末梢血液像	一般血液状態
心理	生殖精神分析 ＃５	生殖ストレス
遺伝子	本人の染色体検査	異常率4％
	夫の染色体検査	異常率3％
子宮形態	超音波検査	子宮筋腫等

◇マークは保険診療でも可能です。 2020年7月1日より

マクロファージコロニー刺激因子（M-CSF）は、妊娠初期の胎盤になる細胞を増殖・分化させる働きをもっています。受精卵も産生していますが、妊娠ホルモンの影響下で子宮内膜の多くの細胞（マクロファージ等）が産生しています。
妊娠マウスでは、子宮内M－CSFの濃度が約1000倍まで上昇していることも報告されています。大量のM-CSFは、妊娠維持に必須であるようです。


妊娠初期の子宮内膜細胞の約30％が白血球細胞です。その中の約70％がNK細胞であり、子宮内膜のNK細胞は血管の形成や、胎盤になる細胞の増殖を助けており善玉です。しかし物理的、生物学的、心理的ストレスがかかると、悪玉NK細胞が増えて、胎盤になる細胞を攻撃してしまいます。


腫瘍壊死因子（TNF-α）は、以前より動物実験で流産を引き起こすことが知られていました。異物（例えば腫瘍）を壊死させたり、血管障害を起こしたりする物質です。最近、高感度の検査ができるようになった免疫細胞放出物質です。また、TNF-αを抑える治療が不育症の新しい治療として、米国で臨床研究中です。


タイプ１ヘルパーT免疫細胞（Th1）が出すメッセージ物質（IFNγ）は、細菌やウイルスなどの異物に反応し攻撃します。Th2免疫細胞が出す物質（IL4）は、カビや花粉などのアレルゲンに反応します。Th1/Th2細胞比がTh1優位になると胎児へ攻撃的になり、流産の原因になると考えられています。
ただ、あくまでも免疫系の割合の変化を見ているだけですので、インターフェロンγ（IFNγ）を直接検査したほうが良いと考えられます。


当院の生殖精神分析は５つの性格特性因子としての、
① 想定外出来事への受け入れ度
② 情緒不安度
③ 不信感度（猜疑心、嫉妬心）
④ 罪悪感度
⑤ 緊張度　
と、総合的な不安因子のプロフィールを明らかにします。
また、悲観的思考、社会的支援への不満、抑うつ状態の程度と、
流産の心理的影響度に関する心理社会因子を分析します。

支持的精神療法

検査として、性格からくる不安の感情を分析します。

想定外の出来事に対する恐怖心（パニック傾向）、周囲への不信感、抑うつ傾向などを分析します。さらに流産に関係する心理社会因子も分析します。その結果に基づき、妊娠前から妊娠初期までの大切な時期、不安や辛さを和らげ安心できるよう、専門の助産師と私がサポートしています。

不安が強い方には、子宮内の細動脈を細くしないために、妊娠前から最低限の精神薬を頓服で、飲んでいただくことも提案しています。精神的にも頑張り過ぎている方は、自分のこころの状態に気づいていない場合が多いのです。

ホルモン治療

プロラクチンについては下垂体前葉負荷試験（TRH負荷試験）により、潜在性高プロラクチン血症の有無を判断して、原則的に、妊娠初期まで正常に維持するための薬物治療をします。

また、甲状腺ホルモンについては、ほとんどの方が正常範囲ですが、甲状腺機能が低めの方は血液の流れが悪く、着床不成功や流産の原因になってしまいます。ですから検査結果の判断が非常に難しいのです。年齢や季節によっても変化します。妊娠ごく初期は特に大切です。こまめな検査が必要です。

検査結果の判断・管理方法と治療方法には、専門的知識と多くの臨床経験が必要と考えています。

低用量アスピリン治療

凝固異常と抗リン脂質抗体陽性により、胎盤内に血栓ができると、血流が滞って胎児への栄養がスムーズに流れなくなってしまいます。その血栓を防ぐための治療が低用量アスピリン治療です。

ただし、異常がないのに安易に低用量アスピリンを飲むと、性器出血しやすくなり、子宮内に血腫ができやすく、かえって流産を引き起こしてしまいます。

低用量（子供用）アスピリンは血小板凝集能をブロックし、血液をサラサラにしますが、飲み過ぎると細動脈を細くしてしまい、血流が細くなり、治療効果がなくなります。ですから検査に基づいた適量を飲むことが大切です。

ヘパリン治療

血栓を防ぐ作用があるヘパリンを用いる治療です。低用量アスピリンと併用することで、高い治療効果が得られています。妊娠反応陽性後に、12時間ごとにヘパリンの皮下注射を行います。

重度の抗リン脂質抗体症候群の場合には出産直前まで投与することもありますが、現在、当院では妊娠10～12週くらいまでの投与がほとんどです。

太ももや腹部に自分で注射を打つ自己注射を行っています。クリニックで練習をしてから行うので難しくはありませんが、慣れないうちはアザができたりすることもあります。

ピシバニール免疫治療

妊娠の同種免疫異常と判断されたときに、夫リンパ球免疫治療を改良した方法として、日本独自で開発された治療方法です。

夫リンパ球免疫治療は、日本でも1000例以上実施され、1989～1991年厚生省研究班と2008～2010年厚労省研究班においても高い成功率と安全性が報告されています。

しかし、治療方法等の違いもあり、2000年頃に有効性を疑問視する研究報告が米国より発表されました。また、1990年代頃より夫の血液（リンパ球も含む）によるエイズ感染症等の副作用が心配され、現在は慎重に対応されています。

一方、ピシバニール治療に使うピシバニールとは、ストレプトコックス・ピオゲネスSu株という細菌をペニシリンと熱処理後に凍結乾燥した病原性のない菌体製剤ですので、感染の危険性はありません。細胞に対して毒性を持たないため、副作用の心配がほとんどありません。また、免疫原性が一定ですから免疫刺激（調節）するための治療に適しています。

この治療は妊娠の同種免疫異常の方に有効です。ですから、そのための検査が重要になります。検査には胎児側細胞を攻撃する炎症性サイトカインやナチュラルキラー細胞活性と、胎児側細胞の増殖と分化を助けるコロニー刺激因子（M-CSF）、計３種類以上の検査が必要と考えています。

当院のピシバニール治療は、治療対象かどうかの検査方法、治療方法、さらに管理方法において、当院オリジナルのものであります。また、非常に多くの治療実績があります。

ステロイド治療

妊娠の同種免疫検査にて、強力な免疫抑制が必要と判断されたとき、子宮内のステロイド洗浄治療や、ステロイド内服治療を行います。

近年、ステロイドよりさらに強力な免疫抑制剤であるタクロリムスという薬が開発され、Th1/Th2細胞比が高い患者さんに一部の施設で投与されています。原点は、Th1/Th2細胞比が高い不育症への夫リンパ球免疫療法の有効性を報告した2000年の論文です。

タクロリムスはステロイド以上に副作用が強く、安易に使うべきではないと考えます。2018年7月より薬の添付文書（公文書）では、（警告）として、「重篤な副作用もあるので緊急時に十分に措置できる医療施設及び本剤についての十分な知識と経験を有する医師が使用すること」　と書かれています。

免疫抑制が必要と判断されたならば基本はステロイド治療です。ただし、ステロイド薬としてのプレドニン（5mg）を１日１錠服用している程度では、ほとんど免疫抑制効果がありませんので投与量と投与方法が極めて重要です。ステロイド治療には、ステロイドの専門知識と治療経験が重要と考えています。

• 不育症治療の実績についてはこちら

着床障害の治療成績（2008年～2022年4月まで）

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2008年5月～2022年4月(14年間)の着床障害の治療成功率

（平均年齢 38歳）

※着床障害とは、3～5回以上の移植治療が、妊娠反応陰性、あるいは
   化学流産に終わった状態と考えています。
※移植前より青木産婦人科クリニックの不育心身調節療法を追加した治療成績です。
※2022年8月時点で集計しました。

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40歳以上における
2008年5月～2022年4月(14年間)の着床障害の治療成功率

（年齢 40～54歳）

※着床障害とは、3～5回以上の移植治療が、妊娠反応陰性、あるいは
   化学流産に終わった状態と考えています。
※移植前より青木産婦人科クリニックの不育心身調節療法を追加した治療成績です。
※2022年8月時点で集計しました。

※図表はクリックで大きな画像をご覧いただけます

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• 着床障害治療の実績についてはこちら

不育症の治療成績（2008年～2022年4月まで）

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2008年5月～2022年4月(14年間)の流産回数別の治療成功率（1回の妊娠につき）

（平均年齢 35歳）

※青木産婦人科クリニックの不育心身調節療法による治療成績です。
※2022年8月時点で集計しました。

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40歳以上における
2008年5月～2022年4月(14年間)の流産回数別の治療成功率（1回の妊娠につき）

（年齢 40～52歳）

※青木産婦人科クリニックの不育心身調節療法による治療成績です。
※2022年8月時点で集計しました。

※図表はクリックで大きな画像をご覧いただけます

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